L’aventure de ce troisième opus commence directement au cœur de l’action avec Sly, Bentley et d’autres membres masqués du gang de Cooper qui s’apprêtent à faire un casse sur l’île de Kaine. Tout près d’ouvrir un coffre au sommet de cette île bien gardée, le raton laveur est bloqué par le Docteur M qui veut s'emparer de la serpe de Sly. A ce moment, Bentley apparaît, en fauteuil roulant depuis son accident en fin du deuxième opus, et tente de faire diversion pour permettre à Sly de s’échapper. Alors qu’ils pensaient être hors de danger, la tortue se fait capturer par un monstre contrôlé par le vilain et Sly n’a d’autre choix que d’échanger sa serpe contre la liberté de son ami. Après s’être débarrassé de la canne du raton laveur, le monstre se saisit de lui et le frappe violemment.

Dans ses derniers instants et alors que la situation est désespérée, Sly voit sa vie défiler devant lui et se souvient comment il en est arrivé là. Il raconte notamment avoir rencontré McSweeny, un ancien associé de son père (qui avait le rôle de gros bras comme Murray) qui lui apprend que le butin accumulé depuis des années par sa famille est conservé dans le caveau des Cooper, sur l’île de Kaine. Quand Sly et Bentley s’y rendent, ils découvrent que le Docteur M avait trouvé ce lieu avant eux et essaye depuis des années d’y rentrer. Pour doubler le méchant et entrer dans le caveau des Cooper,Sly décide alors de monter une équipe complète de voleurs, un nouveau gang élargi comptant dans ses rangs des experts de chaque discipline.