L'histoire de Resident Evil 4 repose sur les mêmes bases que ses prédécesseurs. Le cheminement est à peu près similaire à ceux des autres épisodes mais en contrepartie l'aspect cinématographique apporte une ambiance très proche de celle de Code Veronica. Vous incarnerez Leon Scott Kennedy, envoyé en Europe par le président des Etats-Unis pour y retrouver sa fille, Ashley, kidnappée il y a peu. On passera sur certaines incohérences (on imagine mal le président américain envoyer un seul homme plutôt qu'un commando armé pour sauver la chair de sa chair) pour s'intéresser à l'intrigue qui va très vite évoluer vers quelque chose de bien plus ténébreux. Ainsi, Leon ne tarde pas à se rendre compte que tout ne tourne pas rond dans le village où a été aperçue la demoiselle en détresse. Agressé par des villageois anormalement violents, poursuivi par des individus dotés d'une force prodigieuse, notre mercenaire sera vite devant le fait accompli : sa mission passera d'abord par sa propre survie.
Si le scénario de Resident Evil 4 n'est pas un modèle du genre, il a au moins le mérite de faire intervenir la belle Ada Wong qui de simple laborantine dans Resident Evil 2 se transforme en une James-Bond Girl vénéneuse sachant jouer de sa beauté. Mais attention car si la construction du titre est dans la droite lignée de celles des autres épisodes, on est ici plongé dans une ambiance réussissant parfaitement à utiliser le charme énigmatique des lieux visités. De fait, si le premier tiers du titre aurait pu tout aussi bien se dérouler dans l'Amérique profonde, la deuxième partie du soft est en revanche bel et bien rattachée aux vieux continent. La fin du jeu, elle, nous offre plusieurs environnements indissociables de la saga (un complexe militaire notamment), mais il est surprenant de se retrouver dans certains décors renvoyant entre autres à l'Egypte. En ce sens, le découpage du jeu est assez similaire à celui de Veronica qui tirait lui aussi partie de lieux disparates tout en conservant une homogénéité dans la progression. Resident Evil 4 profite également de cette cohésion paradoxale qui fait qu'on ne doute jamais de ce que vit Leon malgré la diversité des lieux visités
Pourtant, avec des influences aussi diverses qu'Assaut, Alien, Massacre A La Tronconneuse, l'Invasion Des Profanateurs ou Le Seigneur Des Anneaux, le pari n'était pas gagné d'avance. On pourra néanmoins critiquer l'aspect "technico-militaire" de la dernière ligne droite tranchant radicalement avec le reste mais s'inscrivant plutôt bien dans la continuité de l'histoire.
Resident Evil 4 fait également très fort en matière de personnages un rien barrés. Du charme désuet et grotesque de Salazar en passant par l'attitude hautaine de Saddler (le chef d'un culte satanique), Resident Evil 4 installe quelques marionnettistes qui n'auront de cesse de manipuler ce pauvre Leon. De plus, Ada Wong qu'ainsi qu'un ex-compagnon d'armes de Leon, Krauser, seront là pour faire la jonction avec la mythologie Biohazard. On regrettera par contre que le personnage d'Ashley ne soit pas plus développé, l'adolescente n'étant finalement une pauvre victime de plus, un brin transparente et assez stéréotypée.
Si de prime abord, on peut penser que le scénario donne dans le déjà-vu, disons que la charpente de Resident Evil 4 reste solide tout en offrant divers clins d'oeil aux fans. En réussissant à surprendre le joueur par une mise en scène souvent audacieuse, hollywoodienne, ce quatrième épisode réussit à captiver le joueur et c'est bien là le principal.