Gangstar New Orleans a beau être un open world où l'on peut faire ce que l'on veut, il ne dispose pas moins d'un scénario. Il est d'ailleurs intéressant pour le joueur de le suivre normalement : les missions obligatoires de l'histoire principale permettent de débloquer des nouveautés, comme les événements Turfs ou encore des équipements plus performants.

À noter que les missions sont accessibles par le menu principal, mais qu'il est aussi possible d'y aller par ses propres moyens directement dans l'open-world.