Notre héros est lycéen. Il vient d'emménager chez son oncle pour finir sa scolarité au Japon car ses parents sont partis travailler à l'étranger. Dès son arrivée, il apprend qu'une série de crimes ont été commis récemment. Des cadavres sont retrouvés au petit matin, pendus à des poteaux télégraphiques ou à des immeubles. La police est jusqu'ici restée impuissante à trouver le ou les coupables. D'autre part, il apprend par les autres élèves du lycée qu'une rumeur urbaine prétend qu'il existe une mystérieuse émission de télévision, la Mayonaka TV (Télévision de Minuit) qui n'est mentionnée sur aucun des programmes TV. On ne pourrait la voir qu'à minuit précise, les soirs de pluie et seulement si l'on est adolescent et qu'il n'y a pas d'adultes dans la pièce. En la regardant, on est censé pouvoir découvrir son "autre moitié" et connaître son avenir. En discutant de ces évènements, le petit groupe d'amis du lycée s'aperçoit qu'ils ont tous essayé de regarder la chaîne Mayonaka TV. Ils y ont vu, de façon un peu brouillée, les victimes des meurtres. Il y aurait donc un lien direct entre les crimes et cette étrange émission. Le groupe décide d'enquêter, car ils découvrent qu'en regardant l'émission, on se met en phase avec un univers parallèle, et que l'on peut alors y entrer en passant à travers l'écran.

L'univers de la "Télé de Minuit' n'est pas une sinécure. Il est hanté par les Shadows, des créatures de l'ombre qui attaquent ceux qui s'y égarent. Heureusement, les membres de l'équipe ne sont pas venus les mains vides : club de golf, clé à molette, éventail, coups de pied de kung-fu, sabre... tout est bon pour s'y frayer un passage. Mais malgré leurs talents au combat, l'aide principale viendra de leur Persona, la créature fantastique qui réside dans chacun des personnages. La Persona peut être invoquée par son propriétaire grâce à une carte de Tarot. Seul le héros a la possibilité de disposer de plusieurs Persona, contrairement à ses compagnons qui n'en possèdent qu'une seule. En remportant des combats contre les Shadows, il obtiendra de nouvelles Persona. Cependant, les plus puissantes ne sont pas gagnées de cette façon : on doit les créer, en fusionnant deux ou trois d'entre elles pour donner naissance à une Persona plus efficace. Atlus a annoncé qu'il y aurait 180 combinaisons possibles dans le jeu.

Il est aussi possible de renforcer les pouvoirs d'une Persona grâce au système hérité de Persona 3 : les "Comu" (ou Communautés) appelés "Social Link" dans les versions non japonaises du jeu. Plus la popularité auprès de ses parents, de ses amis, de ses professeurs est grande, plus sa Persona sera puissante. Le gain de ces points se fait donc en aidant et en coopérant avec les autres : répondre aux questions d'un professeur, réviser consciencieusement ses cours pour réussir ses interrogations, disputer une épreuve sportive pour défendre les couleurs de son lycée, aider un ami à faire un petit boulot d'étudiant... Concrètement, le joueur ne va pas effectuer réellement toutes ces actions (à part quelques petits jeux assez simples). Il se contente en fait de choisir les réponses qu'il souhaite parmi celles proposées dans les dialogues. Le jeu attribue des points s'il juge que les réponses sont appropriées. Le secret de la réussite est donc de renforcer sa sociabilité et son charisme. Mais tout n'est pas toujours facile. Certains personnages rencontrés demanderont que vous leur rendiez service avant même d'accepter de vous parler. Et il faudra encore des efforts de communication avant qu'ils vous considèrent comme leur ami. De façon similaire au gameplay de Persona 3, le jeu demande donc de passer du temps dans la journée à se forger les caractéristiques suffisantes pour pouvoir avancer dans l'exploration des donjons de la Mayonaka TV. De plus, certains évènements dans l'autre monde n'arriveront que si le héros dispose d'un certain nombre de points dans ses statistiques.

Contrairement à beaucoup de RPG, Persona 4 ne fait pas la part belle aux combats. Ils sont fréquents et importants, mais le joueur passe en fait plus de temps à augmenter ses points dans le monde réel, pour débloquer un évènement ou augmenter la puissance de sa Persona, qu'à parcourir l'univers de la télévision de Minuit. Le monde à explorer n'a pas de réelle topologie fixe : les pièces sont générées aléatoirement par le programme, de même que la plupart des adversaires rencontrés. Les équipiers sont contrôlés par l'intelligence artificielle du jeu. Ils portent eux-mêmes des coups, lancent des sortilèges ou des sorts de soins et appellent à l'aide leur Persona. Vos ennemis, les Shadows, possèdent tous des points faibles, qu'il faut découvrir et exploiter. Chacun d'entre eux correspond à une attaque ou à une arme spécifique. Grâce aux différentes Persona que peut appeler l'équipe et grâce à la possibilité qu'a le héros d'en posséder plusieurs, et surtout d'en changer au cours d'un combat, le joueur possède une panoplie variée d'armes/attaques pour venir à bout des démons. De plus, Atlus a la réputation d'offrir à ses Persona un scénario riche en rebondissements et en fausses pistes. Ce scénario, conjugué avec des graphismes mangas réussis et soignés (les personnages changent de vêtements jour après jour par exemple), des décors fouillés et des mouvements de caméra dynamiques, laissent penser que ce quatrième volet ne décevra pas les amateurs du genre. En restant très proche du système de jeu de l'épisode précédent, Persona 4 semble en avoir repris les points forts, mais en avoir aussi conservé quelques faiblesses comme les décors souvent un peu vides et tristounets de la Mayonaka TV.